세포사멸 갈색 지방세포는 세포외 이노신을 통해 에너지 소비를 향상시킵니다.

Nature 609권, 361~368페이지(2022)이 기사 인용

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갈색 지방 조직(BAT)은 에너지를 소산하고1,2 심장 대사 건강을 촉진합니다3. 비만과 노화 중 BAT의 손실은 BAT 중심 비만 치료법의 주요 장애물이지만 BAT 세포 사멸에 대해서는 알려진 바가 많지 않습니다. 여기서, 비표적 대사체학은 세포사멸 갈색 지방세포가 퓨린 대사산물이 매우 풍부한 특정 패턴의 대사산물을 방출한다는 것을 입증했습니다. 이 apoptotic secretome은 건강한 지방세포에서 열발생 프로그램의 발현을 향상시킵니다. 이 효과는 순환 아데노신 모노포스페이트-단백질 키나제 A 신호 전달 경로에 의해 갈색 지방세포의 에너지 소비를 자극하는 퓨린 이노신에 의해 매개됩니다. 이노신으로 생쥐를 치료하면 BAT 의존성 에너지 소비가 증가하고 백색 지방 조직의 '갈변'이 유발되었습니다. 기계적으로 평형 뉴클레오시드 수송체 1(ENT1, SLC29A1)은 BAT의 이노신 수준을 조절합니다. ENT1 결핍은 세포외 이노신 수준을 증가시키고 결과적으로 열 발생 지방세포 분화를 향상시킵니다. 생쥐에서 ENT1의 약리학적 억제와 전체적 및 지방별 절제는 각각 BAT 활동을 강화하고 식이 유발 비만을 중화했습니다. 인간 갈색 지방세포에서 ENT1의 녹다운 또는 차단은 세포외 이노신을 증가시켜 발열 능력을 향상시켰습니다. 반대로, 높은 ENT1 수준은 인간 지방 조직에서 열 발생 마커 UCP1의 낮은 발현과 상관관계가 있었습니다. 마지막으로, 인간 ENT1의 Ile216Thr 기능 상실 돌연변이는 Thr 변종을 보유한 개인의 체질량 지수를 상당히 낮추고 비만 확률을 59% 낮추는 것과 관련이 있었습니다. 우리의 데이터는 이노신을 열 발생 지방을 조절하고 비만에 대응하는 '나를 대체' 신호 기능을 통해 세포사멸 중에 방출되는 대사물로 식별합니다.

에너지를 저장하는 백색 지방과 달리 갈색 지방 조직(BAT)은 에너지를 소산하며 인간의 심장 대사 건강을 촉진하는 것으로 나타났습니다3. 지방 조직은 영양/대사 상태에 적응하고 증식과 세포사멸의 정확한 조절이 필요한 흥미로운 가소성을 보여줍니다4. BAT에서 세포사멸은 지속적인 과정이며 만성 불활성화(예: 열중립 또는 탈신경)로 인해 갈색 지방세포의 활동이 감소하고 풍부해집니다5,6,7,8. 비만과 노화는 BAT의 기능적 위축 및 인간의 적응성 열 발생 장애와 관련이 있습니다9,10. 그러나 세포사멸 갈색 지방세포에서 방출되는 신호는 지금까지 조사되지 않았습니다. 뉴클레오시드는 핵산 합성 및 에너지 대사(아데노신트리포스페이트(ATP))를 비롯한 다양한 목적을 수행하는 생물학적으로 중요한 분자입니다. 더욱이, 퓨린성 분자는 신호 분자로서의 기능도 갖고 있으며, ATP는 죽어가는 세포에 의해 위험 신호로 방출됩니다.

생리적 조건 하에서 세포 사멸이 자연적으로 상당한 정도로 발생하는지 연구하기 위해 우리는 BAT를 비활성화하기 위해 마우스를 열 중성 (30 ° C)에 보관했습니다. 열중립 수용 3일과 7일 후에 우리는 BAT에서 세포사멸, TUNEL 양성 세포의 유의한 증가를 관찰했습니다(그림 1a). 세포 사멸이 진행되는 세포 유형을 정의하기 위해 우리는 30 ° C에 보관 된 생쥐의 BAT에서 성숙한 지방 세포, CD11b 양성 면역 세포 및 CD31 양성 내피 세포를 분리했습니다. 대조군(22°C)과 비교하여, 우리는 성숙한 지방세포(확장 데이터 그림 1a-c)에서 주로 세포사멸 마커의 발현 증가를 발견했습니다. 여기에는 pro-apoptotic 전사 인자 DNA 손상 유도성 전사체 3(Ddit3), X-box 결합 단백질 1(Xbp1-sv) 및 BCL2 관련 X 단백질(Bax)의 RNA 형태. 특히, 우아한 세포 유형별 접근법을 사용한 독립적인 연구13에서는 4주 동안 열중립에 노출된 후에도 갈색 지방세포에서 유사한 세포사멸 특징이 입증되었습니다. 이러한 발견은 BAT의 생리학적 불활성화가 특히 열발생 지방세포에서 세포사멸을 촉진하는 적응형 생리학적 반응을 유도한다는 것을 시사합니다.

C in SLC29A1 (dbSNP rs45573936; chr6:g.44230625T>C (hg38)) leading to a p.Ile216Thr substitution (Ile216Thr). Overexpression of the Ile216Thr variant using lentiviral vectors resulted in significantly reduced 3H-inosine uptake as compared to overexpression of the WT variant (Fig. 3i). Thus, establishing that the Ile216Thr substitution is detrimental to the function of ENT1./p> 0.05). The minor C allele was significantly associated with lower mean BMI (beta −0.98, 95% CI (−1.959, −0.005); P = 0.049 after adjusting for age and sex) (Fig. 3j). Most of all, participants with underweight or healthy weight were over-represented in the group of Thr variant carriers (Ile/Thr and Thr/Thr) compared with the Ile/Ile homozygous participants (55 versus 40%) (Fig. 3j). In line with this, the Thr variant carriers had 59% lower odds of obesity (BMI < 25 versus BMI > 30 kg m−2) compared with non-carriers (per-allele odds ratio (OR), 0.41; 95% CI, 0.17, 0.96; P = 0.04 after adjusting for age and sex, Fig. 3j)./p>C, p.Ile216Thr) is associated with decreased BMI and a reduced likelihood of obesity, further underlining the role of ENT1 in human metabolism and energy homeostasis./p>

3,500 authentical compound spectra, metabolites were identified on the basis of the accurate mass to charge ratio (m/z), chromatographic data and MS/MS fragmentation patterns. Compound Discoverer v.3.2 software was used for untargeted analysis, peak identification and integration of mass spectrometric data. Qualitative pathway analysis, heatmap and volcano plot generation was done using MetaboAnalyst v.5.0 (https://www.metaboanalyst.ca). Metabolomics data were normalized to protein content./p>